Проблемы безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов.

Нестероидных противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяемых в клинической практике. 

НПВС наиболее  старая группа противовоспалительных средств. История НПВС началась в 1827 году, когда из коры ивы был выделен гликозид салицин, обладавший жаропонижающим действием. В 1838 году из него была получена салициловая кислота, а в 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота.

Основной механизм действия НПВС J. Vane с соавторами открыли в 1971 году. Он связан с подавлением синтеза простагландинов (ПГ) путем ингибирования активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты.

В настоящее время известно большое количество НПВС. Большинство из них относятся к производным органических кислот. Популярность препаратов данной группы объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Однако  бесконтрольное применение препаратов данной группы без надлежащего наблюдения за частую приводит к выраженным побочным эффектам. Поэтому предотвращение нежелательных реакций связанных с применением  НПВС является основной задачей врача. Достичь этого возможно, зная патогенез воспаления.
Повреждение тканей сопровождается нарушением целостности клеток. В ответ на любое повреждение структуры клеток запускается каскад реакций приводящих к окислению арахидоновой кислоты. Существует два альтернативных пути ее окисления. Один из этих путей контролируется ферментом циклооксигеназой и приводит к образованию простагландинов (ПГ) и тромбоксантов. Другой путь осуществляется при участии фермента липооксигеназы  с образованием лейкотриенов и эйкозаполиеновых кислот.

Механизмом действия НПВС является именно подавление активности ЦОГ.

Депо ЦОГ находится в эндоплазматической сети вблизи мест высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов клеток. В присутствии молекулярного кислорода и ко-факторов ЦОГ катализирует ряд реакций превращения арахидоновой кислоты в циклические эндоперекиси с образованием промежуточного ПГ-G2 и конверсией его в ПГ-Н2, который является предшественником других простагландинов (Е,F), простациклина и тромбоксантов А2 и В2.

Простагландины участвуют в нарушении микроциркуляции, развитии отека, повышают болевую чувствительность  и  гипертермию. Тромбоксан в свою очередь является мощным фактором агрегации тромбоцитов. Патологический эффект простагландинов усиливают свободные радикалы, которые образуются при ферментном окислении  арахидоновой кислоты и повреждении клеточных мембран.

В 90-х годах прошлого столетия были выделены две изоформы ЦОГ. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Так первая (ЦОГ-1) постоянно присутствует в тканях и относится к ферментам,  регулирующим физиологические эффекты ПГ. Вторая изоформа (ЦОГ-2)  в норме обнаруживается в незначительных количествах. Физиологическая роль ЦОГ заключается  в регуляции внутриглазного давления, заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия.

При воспалении уровень ЦОГ значительно увеличивается. Увеличение ЦОГ-1 изоформы происходит в 2-4 раза, тогда как ЦОГ-2 изоформа увеличивается при воспалении более чем в 20 раз. Столь значительное увеличение ЦОГ, особенно второй, приводит к увеличению ПГ и проявлению их негативного воздействия на организм.
НПВС тормозят активность циклооксигеназ, таким образом, влияют на синтез простагландинов, а значит, разрывают цепь воспалительной реакции.

Практически все НПВП, использовавшиеся до 90–х годов, ингибировали активность ЦОГ–1 и  ЦОГ–2 в равной степени. Это явление и приводило к побочным действиям, основными из которых являются гастропатии, нефротоксичность и коагулопатия.

Поражение желудочно-кишечного тракта являются главным побочным действием НПВС. Одной из причин поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) при применении НПВС является влияние на синтез ПГ и простациклина. Так ПГ-Е2 известен как один из медиаторов, улучшающий сосудистую циркуляцию в желудке. Это способствует улучшению местной перфузии и повышению секреции бокаловидными клетками.

При воспалении ПГ-Е2  вместе с ПГ-D2 и простациклином расширяют микрососуды, увеличивают их проницаемость,  угнетают секрецию желудочного сока, уменьшают секрецию в нем соляной кислоты и пепсина,  нарушают процессы образования защитных мукополисахаридов, что приводит к увеличению отторжения эпителия СОЖ. Подавление образования простациклина приводит к нарушению микроциркуляции и обменных процессов в бокаловидных клетках, снижая ими выработку бикарбонатов и слизи.

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Так блокада синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках, вызывает сужение сосудов  и снижение почечного кровотока. Эти явления приводят к ишемии почек, снижению скорости клубочковой фильтрации и объема диуреза, с возможными органическими поражениями почек.

Коагулопатия при применении НПВС связана с нарушением соотношения тромбоксана А2 и  простациклина в крови. Применение НПВС приводит к угнетению выработки как тромбоксанта А2, находящегося в тромбоцитах, так и простациклина, производимого эндотелием сосудов. Однако появление после отмены препарата эндотелий способен намного быстрее восстанавливать синтез простациклина, а тромбоксан  А2  в тромбоцитах не восстанавливается. 
Именно развитие побочных реакций останавливает применение НПВС. В связи с этим в последнее время основное внимание привлечено не столько к созданию более безопасных нестероидных препаратов с минимальными побочными действиями. Наиболее приемлемым решением является выпуск препаратов с преимущественным ингибированием ЦОГ-2.

Таким препаратом является нестероидный противовоспалительный препарат компании INTERVET Квадрисол®5.
Квадрисол-5 имеет такие же фармакодинамические свойства, как и классические представители класса НПВП, но обладает более высокой селективностью к ЦОГ-2, а значит, является более безопасным. Так препарат оказывает противовоспалительное  и болеутоляющее действие. Масштабные исследования в Германии, Франции и Нидерландах показали, что  эффективность Квадрисола-5   с острыми скелетно-мышечными нарушениями была выше 90% после применении в течение трех дней.
Квадрисол-5  хорошо проникает в синовиальную жидкость, в отличие от большинства НПВС не увеличивает синтез  интерлейкина 1 в культуре хондроцитов и не оказывает ингибирующего влияния на образования протеогликана, что характеризует препарат как хондронейтральный, поэтому является препаратом выбора для лечения органических нарушений в суставе.
Квадрисол-5 выпускается в форме геля, с действующим веществом  ведапрофен в концентрации 5 мг/мл для орального применения. Он расфасован в шприцы в объеме по 15 мл. Ежедневная доза препарата составляет 1 мл на 10 кг массы тела. Квадрисол-5 можно задавать собаке из шприца непосредственно в рот или смешивать его с кормом.

Таким образом, Квадрисол-5 является наиболее удобным и безопасным нестероидным противовоспалительным препаратом для применения в ветеринарной практике.